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在生命科学的领域里，NK细胞疗法一直被视为一种具有巨大潜力的治疗方法。这种疗法的独特之处在于，它主要依赖于我们身体的自然防御系统，特别是自然杀伤（NK）细胞的作用。
NK细胞疗法作为细胞疗法的一个分支，近年来凝聚了越来越高的热度，不少企业开始入局NK细胞疗法赛道，尤其是CAR-NK细胞疗法。
NK细胞，全称自然杀伤细胞（Natural Killer Cells），是一类先天性免疫细胞，具有快速反应和直接杀伤病原体的能力。与其他免疫细胞不同，NK细胞不需要预先识别特定抗原，可以直接攻击被病毒感染的细胞和肿瘤细胞。
NK细胞的杀伤机制主要有两种：1. 释放胞毒颗粒：NK细胞可以释放穿孔素和颗粒酶，直接破坏靶细胞的膜结构，导致靶细胞死亡。
2. 诱导凋亡：通过分泌死亡受体配体，如FasL和TRAIL，激活靶细胞的凋亡信号通路，诱导细胞程序性死亡。
展开剩余88%本文我们将深入了解NK细胞疗法适应症拓展。
NK细胞疗法适应症拓展实体肿瘤在实体瘤治疗应用领域，其临床进度总体上相较于血液肿瘤相对缓慢，仅有少部分产品进入临床阶段，适应症涵盖胃癌、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、卵巢癌、肾细胞癌、乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌等。目前，CytoImmune、INmuneBio等在这一领域进展较快。
一项针对乙肝病毒相关孤立性HCC患者的MG4101研究（NCT02008929）证实，肝切除术后应用体外扩增同种异体自然杀伤（NK）细胞辅助治疗具有潜在临床价值。NK细胞输注后3年无复发生存率（RFS）为60%，总生存率（OS）为80%。肝切除术后1年存活的4例患者，至3年时仍全部存活。
另外，有大量研究表明，NK细胞在脑转移、脑膜瘤中起重要作用，这为研发基于NK细胞脑肿瘤疗法的基础。
目前，已有多项针对脑肿瘤的NK/CAR-NK疗法正在进行临床前实验，在针对髓母细胞瘤、小儿胶质瘤以及复发或难治的神经母细胞瘤的体外试验中都证实了对肿瘤细胞的杀伤能力，这些临床前项目验证的项目非常广阔，包括探索不同来源的NK细胞、对CAR结构的改进以及用细胞因子联用等。
迄今为止，尚无大规模的临床试验报道 NK细胞治疗脑瘤的效果，在临床阶段的药物并不算多。2023年2月，发表在Nature子刊上的一篇论文中，对近年来针对成人/儿童脑瘤的NK细胞疗法的临床试验以及数据进行了报道总结，根据现有的临床数据展示了不俗的疗效和安全性，前景可期。
神经系统疾病2022年11月，NKGen Biotech宣布与帕金森基金会合作，共同研究其新型自体NK细胞疗法SNK01来治疗晚期帕金森病（PD）。帕金森的发病原因是中枢神经系统和周围神经系统中α-突触核蛋白错误折叠和异常积聚。
此前，一篇名为“NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy”的文章在Proceedings of the National Academy of Sciences上发表。研究表明，NK细胞可以帮助清除α-突触核蛋白，减少自体活性T细胞产生的炎症并清除受损的神经元，对调节、抑制脑组织炎症和异常蛋白质聚集至关重要。
SNK01是NKGen Biotech的第一个细胞治疗候选药物，已在多个治疗领域进行临床试验，包括实体瘤与神经退行性疾病。该公司预计将在2023年将公司的帕金森治疗方法推进临床。此外，一项评估SNK01作为单一药物治疗轻度认知障碍（MCI）或阿尔茨海默病的安全性、耐受性和初步疗效的1期临床正在进行中，目前尚未公布试验数据。
此外，早在2020年BMS就曾与专注于NK疗法的Dragonfly Therapeutics达成一项研究合作，支付了5500万美元的首付款获得对Dragonfly在研管线的选择权。这项合作将NK疗法的适应症拓展到了神经领域，来探索NK细胞用于治疗包括多发性硬化症和神经炎的潜力。
血液肿瘤全球NK/CAR-NK细胞疗法的适应症以血液系统恶性肿瘤居多，其适应症非常多样化，在多发性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等领域均有涵盖，但目前主要集中在AML、MM两大适应症领域。
AML是NK细胞疗法研究最多的血液肿瘤适应症之一，目前针对这一适应症研究较快的包括Celularity、Wugen、Nkarta Therapeutics等，已有产品进入临床。
据《自然医学》发表的I期临床试验（NCT04074746）数据显示，德克萨斯大学MD安德森癌症中心开发的AFM13-NK细胞疗法在治疗耐药性CD30+淋巴瘤中展现突破性成效。该疗法将脐带血来源的细胞因子预激活NK细胞与CD30/CD16A双特异性抗体AFM13复合，为对BrentuximabVedotin（BV）和PD-1抑制剂均耐药的患者带来新希望。
42例对Brentuximab Vedotin和PD-1抑制剂耐药的CD30+淋巴瘤患者，总缓解率92.9%，完全缓解率66.7%。11例患者持续缓解14-40个月，5例无需后续治疗。
感染性疾病NK细胞在机体抵御多种感染性疾病上发挥重要作用，能够识别并且杀死被病毒感染的细胞，是抗病毒的天然武器。近年来基于NK免疫细胞的免疫疗法正被探索用于治疗传染病，包括病毒感染。
目前已经有数据表明，NK细胞对产生免疫逃逸的病毒有效，包括甲型流感病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、丙肝病毒以及新冠病毒等。NK细胞可以发挥免疫介导作用，调节机体的免疫状态和免疫功能，增强免疫系统对病毒的免疫反应，同时这种细胞可以通过自然杀伤来控制病毒的感染，通过ADCC来杀伤感染的靶细胞，达到清除病毒的目的。
在今年1月，在Science Translational Medicine杂志上发表的一项题为“Natural Killer cells for antiviral therapy”的文章中，研究人员讨论了NK细胞对不同病毒反应的证据，阐述了正在进行的临床工作，以及用NK细胞产品对于多种感染性疾病，包括HIV病毒、流感病毒、巨细胞病毒，以及新冠病毒的治疗的临床研究现状。
抗衰老NK作为先天性免疫细胞，能够直接有效清除病变、衰老细胞，此外还可以活化吞噬细胞，增强清理能力。早在2016年Natuer上曾经发布过一篇美国梅奥诊所分子生物学家Baker的文章，该文章报道了以NK细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-30%，同时能够延迟肿瘤形成，保持组织和器官功能。
2022年3月，SENS研究基金会在Cells上发表了一篇题为“Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions”的综述，揭示了改善NK细胞衰老在治疗与衰老相关疾病和延缓生物衰老过程中的重要作用。
研究显示，衰老会导致NK细胞的数量、表型和功能的一系列变化，随着衰老发生，CD56bright NK细胞百分比显著降低，CD56dim NK细胞显著增加，总体上NK细胞的数量增加，但其细胞毒性和功能反而有所下降，有研究表明，对K562癌细胞的细胞毒性随衰老发生而降低。目前，可以通过干预一些继发性衰老的驱动因素来改善NK细胞功能。
2022年9月，上海长征医院输血科、上海交通大学免疫学研究所等单位联合在《Frontiers in Immunology》上发表了一篇名为“Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial”的研究结果表明，自体NK细胞能够显著改善T细胞衰老和耗竭。
在该研究招募了37名健康受试者，其中32名输注扩增的NK细胞，5名静脉注射生理盐水。输注后4周内监测受试者外周衰老和衰竭T细胞变化，以及衰老相关分泌表型（SASP）相关因子的血清水平。结果显示，受试者衰老的CD28-、CD57+、CD28-CD57+、CD28-KLRG1+ CD4+和CD8+T细胞群体显著减少，PD-1+和TIM-3+ T细胞也显著减少；SASP相关因子包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MIP-1β和MMP1显著降低，此外T细胞还表现出细胞毒性增强。
自免疾病国际医学期刊《immunity》刊登的“infections induces tissue-resident memory NK cells that safeguard tissue health”一文中介绍了一种来源于NK细胞的先天淋巴细胞种群——NKRM细胞。这种NKRM细胞在调节组织中的免疫反应方面至关重要，它可以阻止免疫系统错误的攻击自身的组织 或器官，即阻止自身过度免疫。同时，NKRM细胞还展现出了与传统记忆细胞不同的免疫功能，在应用于Sjogren综合征、系统性红斑狼疮的治疗方面可能具有很大的研究潜力。
结语NK细胞凭借自身的特点还有可能被应用在治疗心血管疾病、自身免疫性疾病等领域，而更多的应用以及如何发挥NK的价值还有待继续探索。在种种实验中，可以看到，NK细胞疗法的适应症更为广阔。
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